谁是人类与疾病斗争的好战友？
说起实验动物，它常常在电视报道中作为背景画面出现，无论是笼中窜动的小白鼠，或者是机灵可爱的猴子。报道的主题可能是作为某个重大科学发现的动物模型，也可能是哪个动物保护组织对实验动物的使用进行示威抗议。
这群特殊的动物们在实际科研中到底是做什么用的呢？作者在日常工作中常与之打交道，今天就为大家揭开它们的神秘面纱。
所谓疾病动物模型，是生物学研究人员通过对疾病机理的研究，利用遗传学手段培养的实验动物，模拟疾病的进程或者其中的某些阶段。
专人侍奉，吃住零污染
由于有严格的遗传学背景要求，大规模养殖实验动物的成本很高，不仅要保证它们身体健康，没有传染病，还要定期对它们进行身体检查。
对于某些特殊免疫缺陷动物，饲养环境要求极其苛刻，对养殖和实验操作人员也有严格的培训。它们的食物和水都是消过毒的，而且每天还有专人打扫住所，保证居住环境清洁卫生。甚至它们呼吸的空气都是严格过滤的，彻底解决雾霾问题。
简而言之，实验动物都是“根正苗红”，平常生活都是超级vip待遇，听起来真是挺滋润的小日子。
然而，舒适的生活环境也不是无条件的，药厂也不是慈善机构，大规模培育的实验动物终究是为了药物研发工作服务的。
包办婚姻 基因被突变
它们的命运无法由自己掌握。
在肥胖症和糖尿病的动物模型中，某些基因缺失小鼠被“高脂肪饮食”，最终倾向于患了上这两种代谢疾病。如下图所示，每个胖子都有一段忧伤的往事，不管是生下来基因有缺失，还是吃的太多动的太少。
对于癌症动物模型来说，实验动物们有的被接种外来癌细胞，有的长期接触致癌诱变物，甚至直接就被人为强加上某些基因突变导致自发癌症。
不管怎样，它们最终命运都是罹患各种癌症，虽然能够接受各种药物或者临床前化合物的治疗，但绝大多数都不能被治愈，还要被非自愿地解剖遗体。（需要指出的是，对于这些动物的各种处理都是有理论依据和相关机构严格审查的，详见下文）
另一方面，部分实验所用的转基因动物需要保证血统纯正，因此这些动物不能自由恋爱，它们的配偶都是由实验人员所指定的。而且根据相关的遗传学理论，兄妹之间甚至子辈与父辈之间也会被安排进行交配。（美国NIH的动物育种指南）
专门机构评估管理
各大药企的研发人员都心知肚明，他们n年的努力，都是为了在这些养尊处优的动物身上看到针对某种疾病的疗效，哪怕只是一点有效趋势，也能让研发人员对临床实验有更强的信心。
那么，是不是任何人任何组织随时随地都可以使用动物模型呢？
答案当然是否定的。
现在不论是学校、研究所，还是制药公司和生物科技公司，对于实验动物模型的使用都有着严格的规定，动物用量和相关的实验操作都会有专门的动物实验伦理委员会(Institutional Animal Care and Use Committee, IACUC)来进行详细审查。否则，不管你是诺奖得主还是部门副总，都不可能进行相关的动物实验。
同时，只有符合国际实验动物评估和认可委员会（AAALAC）规定的实验室才会被允许使用相应的动物模型进行被批准的实验。
每隔三年，有丰富经验的兽医团队都会对各个机构进行一次详细的评估，对那些没有达到标准的机构一律撤销饲养和使用实验动物的资格，绝不姑息。
任何一家实验室或者公司一旦没用通过AAALAC认证，他们也就无法通过动物实验来发表论文和从事新药研发工作。
好麻烦，为什么一定要用动物模型？
要回答这个问题，我们需要首先简单熟悉一下药物研发的流程。
以传统的靶向药物研发为例，科研人员一般是参考疾病机理，按照
蛋白→细胞系→动物模型
这个流程，从化合物库中找出针对某个靶点的小分子化合物。只有通过这一系列严格的筛选，在安全性和有效性都得到保障的情况下，一个药物才可能拥有临床实验的资格。
我们可以看出，在新药研发过程中，动物模型是在体外实验与临床实验之间重要的桥梁。而在此步骤之前，研发人员手中的抗癌药物都只是在细胞培养皿和试管中进行检测。
打个比方：某药厂的推销人员说，我们的全新抗癌药物xx能够治疗肝癌，只要一点点就能把体外培养的肝癌细胞全部杀死，但是从没有在任何动物体内测试过其药效和毒性，更没上过临床实验，你敢买点回来当小白鼠么？想必接受过基础教育的人都不会相信这种蹩脚的宣传吧。
模拟体内环境 减少资源浪费
不论从生长环境还是生理特征，培养瓶中的细胞跟人体内的癌细胞有很大的差别。并且动物体内各个组织器官都有各自的特殊的环境，再加上神经网络和激素调节等等复杂调控机制，和体外培养的细胞差距不是一点半点。
虽然人工重建器官一直是生物研究热点，但想要在现阶段完全取代动物模型，还有很大的差距。因此，目前所有药物在进入临床试验之前，都需要详细的动物体内实验数据来支持其安全性和有效性。（FDA、CFDA关于临床试验申报的要求）
根据药物在动物体内的这些数据，研发人员能够决定是否需要继续改造化合物以降低毒副作用、提高药效，还是不要无谓的浪费资源，直接放弃。
当代药企推崇的理念是“fail early，fail cheaply”，因为一个药物在临床三期上的失败对任何老牌制药公司都是相当大的打击，甚至会连累其他同类在研药物以及相关企业，而对于规模较小的生物科技公司来说更是灭顶之灾。如果能在进入临床前发现问题，提早转移资源到更有前景的项目上，无形中为公司节约了一大笔人力物力，也能够让相应的患者早日用上更安全有效的药物。
可以这样说，药物研发中的每一只实验动物都是英雄，它们为患者服用药物的安全性和有效性提供了可靠保障，绝对是人类与疾病斗争历史中的最大功臣之一。
（作者：杨舒群，清华大学生物系本科，美国杜克大学博士，主攻药理与癌症方向）
- 发表于 2015-06-15 00:00
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